在1990年代初期，Mike McCune和他的同事们认为他们已经找到了一条对婴儿进行一次性HIV治疗的途径：对造血干细胞进行基因改造以抑制病毒，然后将它们移植到骨髓中。但这种治疗方法从未进入临床试验。
“这不被认为是一个好的商业计划，”他解释说，因为公司通过向这些患者出售终生抗逆转录病毒疗法比提供一次性治疗赚更多的钱。
Vertex制药公司和CRISPR Therapeutics的Casgevy（一种与McCune的HIV治疗过程非常相似的疗法）已经上市，最近被FDA批准成为首个基于CRISPR的治疗方法。该疗法涉及对血液干细胞的体外基因编辑，用于治疗镰状细胞病（SCD），然后移植回患者体内。但是，Casgevy价格高昂，成本高达220万美元。与此同时，另一款针对SCD的体外基因疗法Lyfgenia的价格为310万美元。高昂的成本可能会限制美国患者的使用，对于撒哈拉以南非洲地区79%的SCD患儿来说，这更是一道难以逾越的鸿沟。
现在，McCune和其他人正在寻求通过开发涉及在体内处理细胞的治疗方法，将基因疗法带给大众，这可能比离体细胞的成本低得多。只需要一次注射，体内方法将使用载体将DNA改变机制传递到细胞中。McCune解释说，在SCD的情况下，目标将是造血干细胞，这些调整将诱导它们产生健康的血红蛋白;对于HIV，病毒DNA可以在受感染的细胞内被剪断，以防止病毒复制和传播，以及再次感染。
虽然现有的罕见遗传病体内基因疗法也有令人瞠目结舌的标价，但McCune认为，随着时间的推移，成本会下降。
McCune现在是盖茨基金会HIV前沿项目的负责人，他正在帮助慈善机构与多家私营公司达成协议，目的是使基因疗法成为治疗HIV和SCD的现实。至少有一家生物技术公司Excision BioTherapeutics正在寻求独立于盖茨的类似HIV治疗方法。
HIV疗法的经济学
在McCune看来，无论是在美国还是在撒哈拉以南非洲，一次性HIV治疗都将有市场和支付者。他指出，医疗保健系统目前每年为美国的每位HIV患者支付数万美元，这笔钱可以重新用于支付治疗费用。他补充说，在撒哈拉以南非洲，美国每年花费约70亿美元用于艾滋病防治艾滋病紧急救援计划（PEPFAR）的抗逆转录病毒治疗，这笔资金可能足以支付一次性治疗的费用。
他说，对于SCD治疗来说，没有可比较的付款人。“我们必须努力解决这个问题。我认为这将会变得非常重要，因为在COVID期间医疗保健的不公平性被突出强调，现在这些花费数百万美元的治疗对于SCD患者来说可能仍然无法获得，不公平性将变得更加明显。”
医疗迈向体内治疗更广泛应用的一步
盖茨与Guide Therapeutics、bluebird bio、GreenLight Biosciences、Intellia Therapeutics、CRISPR Therapeutics、Immunocore、BioNTech、Vir、Ensoma、Emmune、Addition和Novartis等公司以及非营利组织和学术实验室合作，致力于体内基因治疗的各个方面。该基金会还与美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）合作，后者承诺为这项工作投入1亿美元。
McCune说，与合作伙伴达成的协议包括盖茨基金会的一项非排他性权利，以确保低收入和中等收入国家的艾滋病毒感染者和SCD感染者能够获得这些技术。
“他们为什么要给我们这些权利？”他问道。部分答案是，“这个平台的应用是多种多样的，不仅限于HIV和镰状细胞病的领域，进入了公司似乎在基因治疗背景下关注的更有利可图的疾病领域，”包括癌症。“他们会认为这是投资回报的途径，这可能是巨大的，”McCune说。
Intellia是盖茨基金会的受赠人，目前正处于开发体内CRISPR治疗镰状细胞性贫血（SCD）的临床前阶段。“一次性治疗的好处无疑适用于全球各地的患者，”他说。“此外，我们的技术平台是模块化的，因此我们希望将其应用于多种适应症/疾病。从一种研究产品到另一种研究产品（特别是当针对相同的细胞类型和编辑类型时），我们通常只需要改变向导RNA的靶向区域，该区域用于指导CRISPR机制进入感兴趣的基因。”
同样，Excision BioTherapeutics（尚未获得盖茨资助）的首席财务官Christine Silverstein表示，该公司候选的CRISPR HIV治疗药物Fast Tracked EBT-101背后的技术可能应用于其他慢性病毒性传染病，包括疱疹和乙型肝炎。多重基因编辑方法开发潜在的治愈疗法，“她在一份声明中说。
但成功绝不是保证的。尽管目前对CRISPR感到兴奋，但其治疗用途的障碍仍然存在，包括不容忽视的安全问题，其他基因疗法也出现了安全问题。盖茨基金会本身也在对冲它的赌注，同时推动艾滋病毒治疗性疫苗的开发。
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