卵巢癌是指生长在卵巢上的恶性肿瘤，其中90%～95%为卵巢原发性的癌，另外5%～10%为其它部位原发的癌转移到卵巢。由于卵巢癌早期缺少症状，即使有症状也不特异，筛查的作用又有限，因此早期诊断比较困难，就诊时60%～70%已为晚期，而晚期病例又疗效不佳。因此，虽然卵巢癌的发病率低于宫颈癌和子宫内膜癌居妇科恶性肿瘤的第三位，但死亡率却超过宫颈癌及子宫内膜癌之和，高居妇科癌症首位，是严重威胁妇女健康的最大疾患。

2024年SGO女性癌症年会上发表了1/2期PYNNACLE研究(NCT04585750)的研究结果，表明Rezatapopt (PC14586)在大量预处理和携带TP53 Y220C突变的晚期卵巢癌患者中显示出良好的安全性。

关于Rezatapopt(PC14586)

Rezatapopt是一种一流的选择性p53活化剂，旨在选择性地结合TP53 Y220C突变蛋白中存在的缝隙，并恢复p53野生型（正常）构象和转录活性，从而产生有效的临床前抗肿瘤活性。

2023年10月，美国食品和药物管理局（FDA）已授予PC14586快速通道资格，用于治疗具有TP53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者。

关于TP53

TP53是一种肿瘤抑制基因，当该基因发生突变时，会导致p53失活，从而导致肿瘤的发生。突变的p53具有致癌特性，赋予癌细胞生长优势和对抗癌治疗的抵抗。据估计，超过50%的癌症都带有p53蛋白突变，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌、子宫癌和卵巢癌等。

TP53突变是所有人类癌症中最常见的基因组事件，大约30%包含热点突变。

p53 Y220C 突变是第九大最常见的p53突变，占所有p53突变的 1.8% （Bouaoun 2016）。在至少30种不同的肿瘤类型中观察到 p53 Y220C 突变。

关于PYNNACLE 试验

PYNNACL招募了携带TP53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者，截至2023年9月5日，共有67例患者入组有效剂量范围，其中包括22名卵巢癌患者。

PYNNACL研究的早期数据此前已在2023年AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症治疗国际会议上公布。结果显示，rezatapopt在可评估的TP53 Y220C突变实体瘤患者（n=16）中，总缓解率（ORR）为38%，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、小细胞肺癌和子宫内膜癌。当在有效剂量范围内给药时，在可评估的患者中，使用该药物达到的ORR为13%（n=38）。中位缓解持续时间（DOR）为7个月。

典型案例

一名患有小细胞肺癌的患者，他之前接受过化学免疫治疗和脑转移放射治疗，但是出现呼吸困难恶化和左支气管完全闭塞伴有肺不张。基因组测试显示为Y220C，所以她参加了PYNNACLE, 6周后，不仅她的呼吸道症状缓解了，而且她的肿瘤缩小了60%，在第12周时缩小了70%。接受了9个月的治疗时，总体耐受性良好。

综上所述，PC14586在经过大量既往治疗且携带TP53 Y220C突变的晚期卵巢癌患者中，表现出了令人振奋的反应和良好的安全性。

随着CAR-T和TIL疗法接连获批，细胞免疫疗法再次进入大众视野中心。作为细胞免疫的代表之一，CAR-NK疗法也受到了广泛的重视。

那么CAR-NK与CAR-T相比有哪些优势？

01起效更快

与T细胞相比，NK细胞不需要抗原呈递，起效更快速。

02广谱抗癌

NK细胞具有更广谱的抗肿瘤作用。由于不需要肿瘤特异性识别，且不会被细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)抑制活性限制。这种广泛的活性意味着，与T细胞不同，NK细胞不需要任何抗原特异性的引发即可提供治疗性抗癌作用， NK细胞可以发挥更更广谱的抗癌功效。NK细胞不仅适合作为基因编辑的工程细胞疗法，也适合单独扩增回输。

03副作用更小

目前T细胞治疗必须是自体的，只能使用患者自己的T细胞。目前T细胞治疗必须是自体的，只能使用患者自己的T细胞。这是因为异体T细胞与人类白细胞抗原(HLA)复合物相互作用可能导致致命细胞因子释放综合症或移植物抗宿主病。相比之下，NK细胞对HLA复合物的选择要少得多。因此，使用自体或异体的NK细胞不会产生严重的副作用也不需要与患者免疫匹配，更容易被临床应用。

04缩短制备时间

由于NK细胞不会引起GVHD(移植物抗宿主病)，因此可以将它们从供体提供给接受者，而无需进行匹配。这意味着研究人员可以从一个供体中制备多个剂量的“现货型”或“即用型”CAR NK细胞来治疗多个患者。从而使治疗的时间大大缩短。并且和个体化定制的CAR-T细胞相比，“即用型”的CAR-NK疗法价格可能会有所降低。

2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对晚期上皮性卵巢癌治疗的CAR-NK注射液的临床试验申请。

此款CAR-NK疗法的研发有利于提高卵巢癌的治疗效果和改善患者生活质量。

作为T细胞疗法的替代品，NK和CAR-NK细胞疗法在实体瘤中的应用势头越来越大。虽然CAR-NK疗法显示出了治疗多种癌症的潜力，但临床应用仍处于早期阶段。具体疗效和可行性需要进一步的研究和临床试验来证明。CAR-NK细胞疗法会不断挖掘不同的靶点，再加以CAR-NK细胞的“特殊”能力的支持，相信这款细胞疗法会带给我们更多惊喜！

卵巢癌虽为“妇癌之王”，但是相信随着医疗技术的不断发展，卵巢癌的治疗会迎来巨大的突破，让更多的卵巢癌患者获益！

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参考资料

1. Pipeline | rezatapopt | PMV Pharma

2. Rezatapopt Shows Early Efficacy in Mutated Advanced Ovarian Cancer (targetedonc.com)

3. Glimmers of Hope for Targeting p53 | Cancer Discovery | American Association for Cancer Research (aacrjournals.org)