【CMT&CHTV 文献精粹】
导读：随着结直肠癌（CRC）的治疗策略不断演进，个体化医疗的趋势推动着生物标志物的深入探索。HER2低表达状态作为CRC治疗中的一个关键变量，其与肿瘤微环境的相互作用及临床意义一直是亟待解答的谜题。《Pathology - Research and Practice》发表的一篇研究为我们揭开了HER2低表达在CRC中的普遍性，深入探讨了其与肿瘤微环境的复杂关系，为精准医疗提供了新的视角，并展现了免疫与靶向联合治疗的巨大潜力。
结直肠癌（CRC）的分子机制解析及其治疗策略的优化是当前肿瘤学领域的前沿课题。特别是在个体化医疗的大潮中，人表皮生长因子受体2（HER2）的表达状态已成为CRC患者治疗选择和预后判断的关键生物标志物之一。虽然HER2高表达在CRC患者中所占比例有限，但HER2靶向疗法的引入为这部分患者带来了治疗的突破，显示出显著的临床疗效。然而，对于HER2低表达（HER2-low）的CRC患者，其病理特征、预后意义以及与肿瘤微环境的相互作用仍不完全清晰。
为填补这一领域空白，《Pathology - Research and Practice》杂志发表了一项题为《Frequency of Her2-low in colorectal cancer and its relations with the tumor microenvironment》的研究，详细阐述HER2-low表达在CRC中的频率及其与肿瘤微环境的关联性，对于理解HER2-low在CRC发生和发展中的作用，以及如何利用这一特征来改善患者治疗策略具有重要意义。
研究方法
本研究是一项回顾性队列研究，旨在分析HER2低表达在CRC中的频率及其与肿瘤微环境的相关性。研究纳入了2009至2016年间在德国Bayreuth诊所病理研究所确诊的319例I至IV期CRC患者。通过组织微阵列技术，对患者的肿瘤组织进行了HER2免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）检测。HER2表达水平根据HERACLES诊断标准进行半定量评分，HER2-low定义为IHC 1+或2+/FISH阴性。
研究结果
HER2低表达的频率与临床病理特征
本研究首次大规模地对HER2低表达在结直肠癌中的频率进行了评估，发现HER2低表达患者几乎占据了所有CRC患者的一半（47.1%）。这一发现不仅在统计学上具有显著性，而且在临床上也具有重要意义，因为它指出了HER2低表达是一个常见的分子亚型。此外，研究还发现HER2低表达与较低的TNM分期、较少的淋巴管侵犯以及较高的肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）百分比显著相关。具体数据显示，HER2低表达与pT（P<0.001）、pN（P=0.007）、肿瘤分期（P=0.001）和淋巴管侵犯（P=0.017）之间存在显著关联，且HER2低表达肿瘤中TILs > 5% 的比例更高（P=0.001）。
HER2低表达与肿瘤微环境的关系
研究进一步探讨了HER2低表达与肿瘤微环境之间的相互作用。结果显示，HER2低表达与高TILs（肿瘤浸润性淋巴细胞）水平显著相关，但在肿瘤侵袭性生长（budding）方面并未观察到显著关联。特别是，在低侵袭性生长和高TILs的患者群体中，HER2低表达更为常见。这一发现提示，HER2低表达可能与肿瘤微环境中的免疫活性有关，这为开发针对HER2低表达CRC的免疫治疗策略提供了理论基础。
HER2低表达患者的预后分析
在生存分析方面，尽管HER2低表达患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）在数值上优于HER2非表达患者，但差异并未达到统计学意义（DFS: P=0.479, OS: P=0.491）。这可能与样本量、随访时间或HER2低表达状态的异质性有关。然而，这一观察结果仍为HER2低表达CRC患者的预后评估提供了有价值的信息。
总结
本研究的结果对于理解和治疗HER2低表达CRC具有重要的临床和科研价值。HER2低表达的高频率提示了在CRC中存在着一个广泛的潜在治疗人群，其与肿瘤微环境的关联为未来的治疗策略提供了新的视角，尤其是在免疫治疗和靶向治疗相结合的背景下。并且，研究结果还强调了在病理报告中包含HER2低表达诊断的重要性，这将有助于临床医生为患者制定更个性化的治疗方案。
不过，作者指出，尽管HER2低表达在CRC中较为常见，但其与肿瘤微环境的具体相互作用机制尚不明确。研究中观察到的HER2低表达与高TILs水平之间的关联，可能意味着HER2低表达肿瘤具有更高的免疫原性，这类肿瘤可能对免疫治疗更为敏感。该研究也尚有局限性，包括其回顾性设计和组织微阵列（TMA）技术在HER2评估中的使用，这可能影响了对肿瘤异质性的理解。未来的研究需要进一步验证这些发现，并探索HER2低表达状态与肿瘤微环境之间相互作用的具体机制。
参考文献：
Lang-Schwarz C, Vieth M, Dregelies T, et al. Frequency of Her2-low in colorectal cancer and its relations with the tumor microenvironment[J]. Pathol Res Pract. 2023 Apr;244:154417.
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