摘要：HR+/HER2-乳腺癌约占总体乳腺癌的70%[1]。
乳腺癌治疗领域又一次迎来好消息。
近日，礼来制药宣布旗下唯择®（阿贝西利片）获得国家药品监督管理局批准扩展适应症，联合内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）用于激素受体（HR）阳性（+）、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（-）、淋巴结阳性、高复发风险的早期乳腺癌成人患者的辅助治疗。
此前，唯择®曾于2020年12月在中国获批用于治疗HR+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌：与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗，以及与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。2021年12月31日，唯择®在中国获批了早期乳腺癌高危[2]患者辅助治疗适应症，适用范围有限。
既往研究显示，经过单独内分泌治疗后，仍有约30%的高危患者会复发[3]，从而进展为无法治愈的转移性疾病，其5年复发风险是其他非高危患者3倍[4]。此次扩展后的适应症适用于临床病理特征≥4枚阳性淋巴结，或1-3枚阳性淋巴结且同时具有至少以下一项：肿瘤大小≥5cm、组织学3级或Ki-67≥20%[5]。此次适应症扩展标志着唯择®联合内分泌治疗方案适用人群的进一步扩大。
截至目前，针对HR+、HER2-乳腺癌，阿贝西利已经成为唯一具有早期和晚期适应症的CDK4/6抑制剂，可覆盖乳腺癌治疗全病程。
指向百亿市场，高危早期乳腺癌是“新蓝海”提到乳腺癌，大家都称之为粉红杀手，因为这是女性发病率第一的恶性肿瘤。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）数据显示，2020年全球新增癌症人数共计1929万人，其中乳腺癌新增患者数达226万，首次超过肺癌，成为“全球第一大癌症”[6]。在中国，乳腺癌为女性最常见的恶性肿瘤，每年新发病例数约为41.6万[7]。
这一数字背后，还存在着极大的临床未满足需求，以及巨大的市场机会。弗若斯特沙利文曾预测，全球乳腺癌药物市场预计将在2025年达到475亿美元[8]。对此，众多药企纷纷展开布局，争夺“药王”宝座。
机会具体在哪里？在回答这个问题之前，我们要厘清一个基本事实背景：乳腺癌分为很多亚型，即便是同一亚型的乳腺癌，如果病理分期不同，治疗方法也不相同，不同的治疗手段也对应着不同的市场机会。
目前最常见的乳腺癌分型方法，是根据癌细胞表面所表达的蛋白来区分，所涉及的蛋白包括激素受体（HR）和人表皮生长因子受体 2（HER2），而激素受体又包括雌激素受体 （ER）和孕激素受体（PR）。根据癌细胞是否表达这些受体，乳腺癌可以分成如下4类：HR+, HER2 -；HR+, HER2+；HR-, HER2+；三阴性（ER-、PR-、HER2-）。
有数据统计，HR+、HER2-乳腺癌是最常见的一类乳腺癌，在乳腺癌患者中占比高达65％-70％，仅3％-6％患者初诊时已有远处转移，但10％-30％的早期乳腺癌患者会出现全身性复发[9]。在这一群体中，以初诊为早期乳腺癌居多。2020年中国每年乳腺癌新发病例 41.6万，其中绝大部分我们初诊为早期乳腺癌[10]。
早期肿瘤及时治疗的重要性不言而喻，乳腺癌也是通过早期治疗就可以明显降低死亡率的肿瘤之一。根据《中国医药报》发布的统计数字显示，Ⅰ期乳腺癌患者的5年生存率超过95%，约70%的Ⅰ期乳腺癌患者可选择保乳手术，既能切掉病灶，又能保住乳房，术后生活质量较有保障；而IV期乳腺癌患者的5年生存率只有16%，约为Ⅰ期患者的1/6，且医疗费用也比较高昂[11]。
对于早期乳腺癌患者的治疗，临床一致认可应在确保降低其复发风险的基础上，以实现治愈为最终目标。长达16年以来，针对HR+、HER2-高危早期乳腺癌患者，内分泌治疗都是标准辅助治疗手段，相关研究也都是围绕药物选择和治疗时长上展开。但问题是，仍有约30%的高危患者在经过内分泌治疗后可能会复发，进而进展为无法治愈的转移性疾病，亟需新的治疗方案进一步降低这一风险[12]。
争夺乳腺癌“药王”宝座与上述需求相对应的，此次唯择®（阿贝西利片）适应症的拓展刚好弥补了这一空白，可角逐HR+、HER2-高危早期乳腺癌治疗这一重要的蓝海市场。
据了解，阿贝西利片是一种CDK4/6（细胞周期蛋白依赖性激酶4/6）抑制剂。究其原理，CDK4和CDK6通过与细胞周期蛋白D（CyclinD）结合，可磷酸化视网膜细胞瘤基因（Rb），从而释放转录因子E2F，促进细胞周期相关基因的转录，使细胞进入S期，是细胞过渡到S期的关键介质，对许多类型的癌症的起始、生长和生存都很重要。而CDK4/6抑制剂可有效阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期，克服或延迟内分泌抵抗的出现。
如今，以阿贝西利为代表的CDK4/6抑制剂的问世引领该领域由内分泌治疗时代迈入了靶向联合内分泌治疗新时代，极大延长了HR+、HER2-乳腺癌患者的生存时间，改善了患者的生活质量。
据了解，阿贝西利此次新适应症的获批是基于monarchE研究的4年数据。monarchE研究是一项全球随机多中心III期临床研究，它进一步证实了辅助使用阿贝西利联合内分泌治疗在降低HR+、HER2-、早期高危乳腺癌患者复发风险的积极益处。
该研究共在38个国家603个中心入组了5637例患者，其中包括501例中国患者[13]。最新研究结果显示，针对早期乳腺癌高危患者的术后42个月中位随访，与单独内分泌治疗相比，在内分泌治疗中加用阿贝西利可显著降低复发风险33.6%；与单独内分泌治疗相比，阿贝西利联合内分泌治疗显著降低远处转移风险34.1%，均具有临床意义的显著改善和持续获益[14]。值得注意的是，针对中国亚组，在内分泌治疗中加用阿贝西利可显著降低高危患者复发风险43.7%，相比单纯内分泌治疗，阿贝西利联合治疗IDFS绝对获益8.9%[15]。
另外，在中国早期乳腺癌患者中观察到的阿贝西利疗效和安全性特征与在全球人群一致，且安全谱与在中国晚期乳腺癌临床研究中所观察到的一致[16]。
截至目前，国内已有5种CDK4/6抑制剂上市，包括哌柏西利（辉瑞），阿贝西利（礼来），瑞波西利（诺华），曲拉西利（G1/先声药业）、达尔西利（恒瑞）。据悉，哌柏西利2022年全球销售额为51.2亿美元，同比下降6%；阿贝西利2022年销售额达到24.83亿美元，同比增长83.9%；瑞波西利2022年卖出了12.31亿美元，同比增长31.4%；曲拉西利2022年销售额3130万美元，同比增长182%；达尔西利则尚未披露销售数据[17]。
总的来看，作为唯一同时具有早期和晚期乳腺癌适应症且唯一国家医保覆盖晚期双适应症，还能保证患者依从性的品种，阿贝西利市场占有率近年来实现了显著提升并持续高增长，成为乳腺癌治疗领域的重磅药物，有望角逐下一个乳腺癌领域“药王”。
结合历史经验，像罗氏凭借着HER2单抗曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，以及HER2 ADC药物T-DM1这三款乳腺癌靶向药物的助攻（巅峰期销售额合计达109亿瑞士法郎，约合896亿人民币），常年盘踞全球药王宝座，后因核心产品迎来专利断崖而从药王宝座退位；随之而来的是，阿斯利康凭借ADC药物DS-8201成为替补选手，预计该药物今年销售额将达到24亿美元。
与罗氏和阿斯利康类似，礼来也凭借阿贝西利抓住了克制乳腺癌的“利器”，未来增长可期。
有望进入医保，实现临床放量当然，要想单一品种实现业绩的长期增长，纳入医保实现临床放量是关键。从社会价值层面来看，阿贝西利这类刚需性药品被医保覆盖也能让更多人受益。
乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，同时也是目前众多癌症中治疗选择相对较多的癌种之一，患者面临着复发和耐药等多重问题，治疗费用也是困扰众多患者及其家属的一个难题。如果相关药物或治疗手段能进入医保，则意味着药品降价和可以用医保报销，这将大大减轻乳腺癌家庭的经济压力。
近年来，随着国家医保目录动态调整工作的稳步推进，越来越多的创新药被加速纳入医保目录。早在2021年12月，唯择®（阿贝西利）便被纳入国家医保目录，成为首个且唯一国家医保覆盖晚期双适应症的CDK4/6抑制剂，为晚期乳腺癌患者打开了新局面。今年初，爱博新®（哌柏西利胶囊）和艾瑞康®（达尔西利）也成功进入国家医保目录，大大降低了乳腺癌治疗的花费。
覆盖晚期治疗还不够，对于防癌抗癌，早诊早治才是“最佳良药”，治疗得越早，患者的治愈率和生存率越高，社会效益也越高。
本次唯择®新增的适应症便是面向早期乳腺癌的治疗。据悉，目前医保目录内并无针对这一治疗领域的靶向药物，阿贝西利的新适应症如果被纳入医保，势必能为患者争取更多的治疗和生存机会，对降低患者个人的治疗成本和社会整体的经济负担都有重要意义。
当然，一款创新药是否能进入医保，还要经过药品遴选和准入谈判，也依赖于更复杂的药物经济学体系来对药物价值进行评判。值得关注的是，唯择®（阿贝西利）的高危早期乳腺癌适应症已在美国、日本、英国、德国等24个国家纳入医保报销，这也为推动该药物进入中国医保目录提供了相关借鉴和参考。
[1] Huppert LA,Gumusay O,Idossa D,et al.Systemic therapy for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative early stage and metastatic breast cancer.CA Cancer J Clin.2023 Mar 20.
[2] “高危”特指淋巴结阳性，高复发风险且Ki-67≥20%的早期乳腺癌成人患者
[3] Stephen R D Johnston et al. Lancet Oncol. 2023 Jan;24(1):77-90.
[4] Sheffield KM, et al. Future Oncol 2022; 18(21):2667-2682.
[5] Verzenio. Prescribing information. Lilly USA, LLC.
[6] Latest global cancer data: Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020. Retrieved Dec 16, 2020, from https://www.iarc.fr/fr/news-events/latest-global-cancer-data-cancer-burden-rises-to-19-3-million-new-cases-and-10-0-million-cancer-deaths-in-2020/
[7] 《中国肿瘤登记年报2021》
[8] 弗若特沙利文《肿瘤创新药市场行业研究报告》，引用自https://www.frostchina.com/content/insight/detail?id=62f3694e57d0761f000a3448
[9] Huppert LA,Gumusay O,Idossa D,et al.Systemic therapy for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative early stage and metastatic breast cancer.CA Cancer J Clin.2023 Mar 20.
[10] 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）
[11] 《中国医药报》 http://bk.cnpharm.com/zgyyb/2021/07/20/316972.html
[12] Stephen R D Johnston et al. Lancet Oncol. 2023 Jan;24(1):77-90
[13] Rastogi P. Presented at: SABCS 2020. Abstract GS1-01.
[14] Johnston SRD, et al.Lancet Oncol.2023;24(1):77-90
[15] Shao ZM, et al. 2023 ESMO BC. 107P
[16] Zhang QY, et al.Ther Adv Med Oncol.2020;12:1758835920963925
[17] 以上数据均引用自各公司最新财报
